В основе мутации лежит структурное или численное изменение хромосомы. Нарушение приводит к развитию различных дефектов в организме, многие из которых наследуются будущими поколениями.
Общая характеристика
Хромосомы представляют собой нитевидные структуры, в которых упакована ДНК генетического материала. Они располагаются в ядрах клеток и перед клеточным делением подвергаются конденсации (уплотнению). Во время деления клетки основное вещество ядра (хроматин) организуется в компактную макроскопически видимую структуру — хромосомы.
В более широком смысле одна хромосома представляет собой одну длинную молекулу ДНК, которая связана со специфическими белками — гистонами.
Перед делением клетки генетический материал удваивается, так что митотическая хромосома состоит из 2 идентичных молекул ДНК, которые удерживаются вместе на определенном участке, центромере. Эти идентичные молекулы ДНК называются сестринскими хроматидами.
Во время анафазы сестринские хроматиды расходятся к противоположным полюсам клетки, обеспечивая тем самым одинаковое число хромосом в дочерних клетках. Таким образом хромосома делится на 2 плеча при помощи центромера.
Стойкость хромосом зависит от наличия функциональных концевых участков (теломеры). Их защитный эффект можно сравнить с заклеенной полоской на конце шнурков, предотвращающей их повреждение. Отсутствие теломер и вариации числа центромер имеют далекоидущие последствия для целостности генетической информации.
Основным условием возникновения хромосомной аберрации (мутации) является один или несколько разрывов в хромосоме. В основном они вызваны действием сильных физических и химических мутагенов, способных разрывать ковалентные связи между двумя нуклеотидами в одной цепи ДНК. Результатом разрыва может быть неправильное соединение или потеря части хромосомы.
Хромосомные мутации — это любое изменение или ошибка, связанная с изменением структуры или числа хромосом. В отличие от генных мутаций, которые связаны с изменением гена или сегмента ДНК, хромосомные аберрации изменяют всю хромосому целиком.
Существуют 3 типа хромосомных мутаций:
- изменения структуры хромосом;
- изменение числа хромосом;
- мутации половых хромосом.
Наиболее распространенные хромосомные заболевания:
| Числовые аномалии хромосом | Синдромы:
|
| Структурные аномалии | Делеции:
Синдромы:
|
| Нарушения половых хромосом | Синдромы:
|
Хромосомные аберрации в большинстве случаев приводят к значительному изменению фенотипа, преимущественно патологического характера. Тяжесть наследственных заболеваний, связанных с ними, зависит от локализации, характера и степени мутации.
Значительное изменение кариотипа характерно для многих опухолевых клеток, в которых аберрации являются следствием общей нестабильности генетического материала.
Аномалии числа хромосом
Можно выделить 2 типа нарушения числа хромосом: изменение числа целых хромосомных наборов (полиплоидия) и изменение хромосом внутри набора (анеуплоидия).
Полиплоидии
Особь с дополнительным набором хромосом называется полиплоидом. Если человек с полиплоидией несет 3 набора гаплоидных хромосом, состояние называется триплоидным, тогда как если у него 4 гаплоидных набора, состояние называется тетраплоидным.
Полиплоиды с нечетным числом наборов (триплоиды) стерильны, потому что гомологичные хромосомы спариваются только 2х2, а лишняя хромосома случайным образом перемещается к клеточному полюсу, что приводит к сильно несбалансированным, нефункциональным продуктам мейоза. Именно по этой причине, например, триплоидные арбузы бессемянные.
Однако полиплоиды с четным числом наборов хромосом могут быть фертильными, если происходит упорядоченное спаривание хромосом два на два.
Полиплоидия — обычное явление среди растений, а также некоторых групп рыб, саламандр, лягушек и пиявок. Полиплоидия у людей возникает спонтанно, но все полиплоиды либо абортируются внутриутробно, либо умирают вскоре после рождения.
Анеуплоидии
Хромосомные мутации, при которых изменяются части хромосомного набора, что приводит либо к потере одной или нескольких хромосом, либо к добавлению их числа, называются анеуплоидией.
Мутация, при которой происходит добавление хромосом, называется гиперплоидией. Анеуплоидия, возникающая в результате потери хромосом, называется гипоплоидией. Она обычно возникает из-за потери одной хромосомы (моносомия) или из-за потери пары хромосом (нуллисомия).
Если анеуплоидия возникает в гаметах растений, они не выживают, но у животных может возникнуть некоторый генетический дисбаланс, ведущий к более высокой смертности или снижению фертильности.
Примеры анеуплодии у людей:
- Синдром Дауна. Наиболее распространенная форма анеуплоидии у человека, обладающего дополнительной хромосомой (трисомия 21). Обнаруживается синдром чаще после рождения и лечению не поддается. Но деятельность человека можно скорректировать путем прохождения терапии. Если до рождения обнаруживается, что плод ненормальный, то его прерывают по решению родителей. Симптомы включают умственную отсталость, серьезные заболевания внутренних органов, таких как сердце и почки. Заметны и внешние признаки:
- косоглазие;
- увеличенный язык;
- аномальные кожные валики на пальцах, ладонях и подошвах.
- Синдром Тернера. Состояние, при котором женщины имеют только одну Х-хромосому. Симптомы могут включать низкий рост, перепончатую шею, пороки развития почек или сердца, недоразвитие половых признаков или бесплодие. В детском и подростковом возрасте девочки могут находиться под наблюдением детского эндокринолога. Заместительную терапию эстрогенами обычно начинают во время нормального полового созревания, примерно в 12 лет, когда начинается развитие груди. Эстроген и прогестерон вводятся немного позже, чтобы начать месячный «менструальный цикл», который необходим для поддержания здоровья матки. Эстроген также назначают для предотвращения остеопороза. Почти все женщины бесплодны, но возможна беременность с донорскими эмбрионами.
- Синдром Клайнфельтера — это состояние, при котором у мужчин имеется одна дополнительная женская половая хромосома, что приводит к паттерну XXY. Другие, менее частые хромосомные схемы включают XXXY, XXXXY, XXYY и XXXYY. Больные страдают бесплодием, у них отсутствуют вторичные половые признаки, имеются большие трудности в обучении. Лечение включает:
- заместительную терапию тестостероном;
- удаление тканей молочной железы у мужчин с увеличенной грудью;
- речевые занятия и физиотерапию.
Моносомии
Название анеуплоидных состояний обычно основано на количестве добавленных или удаленных хромосом. Например, моносомный (2n-1) индивидуум несет только одну копию хромосомы вместо двух.
Трисомии или полисомии
Гиперплоидия, в свою очередь, может включать добавление одной хромосомы (трисомия) или добавление пары хромосом (тетрасомия).
Полиплоидия включает и другие комбинации:
- пентаплоид;
- гексаплоид;
- октоплоид.
Полиплоидия выше тетраплоидной в естественных условиях встречается нечасто, но ее можно наблюдать у некоторых культур и декоративных цветов.
Мутации, такие моносомия и трисомия более крупных хромосом смертельны, но трисомия мелких хромосом приводит к тому, что потомство выживает от нескольких недель до года, хотя имеет аномалии.
Например, трисомия 16 почти всегда приводит к выкидышу, это несовместимо с жизнью. Однако трисомия 21 (синдром Дауна) совместима с жизнью, хотя и отрицательно влияет на её продолжительность.
Аномалии структуры хромосом
Такого рода хромосомные мутации обычно возникают при каких-либо ошибках в клеточном делении.
Происходит это в следующих случаях:
- гомологичные хромосомы спариваются;
- гены в хромосомах распадаются;
- гены вставляются не в ту хромосому;
- гены или их набор полностью теряются в хромосоме.
Хромосомные мутации структурного типа подразделяются на 4 вида: делеция, дупликация, инверсия и транслокация (или сдвиг местами).
Делеции
Тип структурной мутации, возникающей из-за потери части хромосомы в результате её разрыва. Возникает, когда часть ДНК не дублируется или теряется во время процесса создания дочерних молекул. Хромосомы, подвергшиеся делеции, не могут вернуться к норме и, если они передаются следующему поколению, могут быть наследственными.
Распространенными нарушениями, обусловленными делеционной мутацией у человека, являются:
- Синдром Cri du chat. Делеция короткого плеча хромосомы у людей приводит к синдрому кошачьего плача у новорожденного ребенка. Симптомы сильно различаются в каждом случае в зависимости от точного размера и местоположения удаленного генетического материала. Общие признаки включают характерный крик, напоминающий кошачье мяуканье, характерные черты лица, медленный рост и микроцефалию (уменьшенная голова). Эти люди, как правило, умственно отсталые с IQ ниже 20 и имеют пороки развития гортани, лунообразных лиц, седловидных носов и маленьких нижних челюстей. Синдром может передаваться по наследству. Специфического лечения не существует. Детям требуется постоянная поддержка со стороны родителей, терапевтов, медицинских и педагогических работников, чтобы реализовать свой максимальный потенциал. При раннем и последовательном воспитательном вмешательстве, а также физической и языковой терапии дети могут вести полноценную и содержательную жизнь.
- Дистрофия Дюшенна. Прогрессирующая форма мышечной дистрофии, которая встречается преимущественно у мальчиков. Симптомы появляются в возрасте до 6 лет. Первым заметным признаком является задержка двигательных движений, включая самостоятельное сидение и стояние. Средний возраст начала ходьбы у мальчиков составляет 18 месяцев. Терапия направлена на симптомы. Используется лечение антиконгестивными препаратами, в тяжелых случаях проводят трансплантацию сердца. При определенных условиях болезнь может передаваться по наследству.
- Синдром Ди Джорджа. Болезнь, при которой затрагивается множество различных областей тела, может сильно различаться по степени тяжести. Признаки включают: расщепление неба, пороки сердца, рецидивирующие инфекции, уникальные особенности лица, аномалии почек, гипопаратиреоз и многие другие. Люди с этим заболеванием более склонны к развитию определенных аутоиммунных и личностных расстройств. Лечение определяют врачи различных специальностей.
Дупликации
Хромосомные мутации по типу дупликации возникают, когда создается дополнительная копия области (или областей) в ДНК. Дуплицированная часть может располагаться либо в своем обычном месте в хромосоме, либо иногда в других частях или даже в другой хромосоме.
Дублирование происходит разными способами:
| Тандемная дупликация | Дуплицированная область находится рядом с нормальным соответствующим участком хромосомы. |
| Обратная тандемная дупликация | Последовательность генов в дуплицированной области прямо противоположна нормальной последовательности. |
| Смещенная | При смещенной дупликации дублированная область не расположена рядом с нормальным участком. |
| Транспонированная | Дублированные участки прикрепляются к другой негомологичной хромосоме. |
| Внехромосомная дупликация | Дуплицированная часть имеет центромеру, в результате чего образуется независимая хромосома. |
Распространенным заболеванием, вызванным дупликацией у людей, является: болезнь Шарко-Мари-Тута I типа. Это заболевание периферических нервов, контролирующих мышцы, которое приводит к прогрессирующей потере функции и чувствительности в руках, ногах, ступнях.
Болезнь неизлечима, но физиотерапия и трудотерапия, ортезы, а также ортопедическая хирургия иногда помогают при инвалидизирующих симптомах заболевания. При сильных нейропатических болях назначают обезболивающие препараты.
Инверсии
Тип структурной мутации, при которой часть хромосомы поворачивается на 180° вокруг своей оси и вставляется обратно в хромосому. В этом случае нет потери или приобретения генов, а просто происходит перестройка последовательности. В основном существует 2 типа инверсии: перицентрическая и парацентрическая.
Инверсия, как простая мутация может вызвать:
- Повышенную угрозу выкидыша.
- Гемофилию.
- Синдром Хантера.
Детям с синдромом Хантера не хватает фермента, необходимого организму для переваривания сахара. В результате накапливаются непереваренные молекулы сахара, что приводит к прогрессирующему повреждению мозга, сердца и других органов.
Синдром Хантера в основном поражает мальчиков, и признаки часто появляются в возрасте около 2 лет. У детей могут быть необычно большая голова, тугоподвижность суставов, потеря слуха, нарушение роста. Медицинское название синдрома — мукополисахаридоз II типа.
Инсерции
Инсерция в контексте геномики представляет собой тип мутации, связанной с добавлением одного или нескольких нуклеотидов в сегмент ДНК. Это происходит ошибочно и чаще всего в процессе репликации (синтеза дочерней молекулы) ДНК.
Число вставки может составлять всего один нуклеотид или достигать тысяч или даже миллионов нуклеотидов. Эффект вставки также различен.
Некоторые могут вообще не вызывать никакого эффекта, тогда как другие, даже единичные вставки, могут полностью нарушить функцию гена и привести к генетическому заболеванию. Существует множество болезней, вызванных инсерционными мутациями.
Некоторые из них:
| Синдром ломкой Х-хромосомы | Симптомы заболевания включают умственную отсталость от легкой до умеренной степени, тревогу и гиперактивность. Имеются также характерные физические черты, такие как длинное и узкое лицо, большие уши, выдающаяся челюсть, плоскостопие | Не существует единого лечения синдрома, но есть методы, которые помогают свести к минимуму симптомы.
Важно раннее вмешательство. Поскольку мозг маленького ребенка все еще формируется, раннее вмешательство дает детям наилучший возможный старт и наибольшие шансы на развитие полного спектра навыков и возможностей для обучения. |
| Болезнь Хантингтона | Заболевание головного мозга, которое передается из поколения в поколение, вызывает ухудшение физических, умственных и эмоциональных способностей человека, обычно в лучшие годы его трудовой деятельности | В настоящее время не существует лекарства или лечения, которое могло бы остановить, замедлить или обратить вспять прогрессирование расстройства. Тем не менее, существует множество методов лечения и вмешательств, которые могут помочь справиться с симптомами БГ. |
| Миотоническая дистрофия | Основным признаком мышечной дистрофии является прогрессирующая мышечная слабость. Специфические признаки появляются в разном возрасте и в разных группах мышц, в зависимости от типа мышечной дистрофии | Нет никаких методов лечения, которые могут исправить дистонию. Текущее лечение сосредоточено на управлении симптомами и контроле за инвалидностью. |
| Муковисцидоз | Генетическое заболевание, которое влияет на белок в организме. У людей, страдающих кистозным фиброзом, обнаружен дефектный белок, который влияет на клетки организма, ткани и железы, вырабатывающие слизь и пот.
Симптомы зависят от пораженных органов и тяжести состояния. Наиболее серьезными и распространенными осложнениями являются проблемы с легкими |
Лекарства от кистозного фиброза пока не существует.
Лечение сосредоточено на очистке дыхательных путей, предотвращении осложнений, а также хирургическом вмешательстве, если это необходимо. |
С помощью традиционных исследовательских методов частота микроскопически видимых хромосомных вставок оценивалась как 1 на 80 тыс. живорождений.
Транслокации
Хромосомные мутации, возникающие в результате сдвига или переноса части хромосомы на негомологичную хромосому, определяются термином транслокация. Это обозначает, что происходит перестройка структуры, но нет чистого увеличения или потери хромосом или генов.
Существует 3 типа транслокаций в зависимости от характера перестройки:
- Простая. Происходит одиночный разрыв в хромосоме, при котором оторванный участок затем прикрепляется к одному из концов негомологичной хромосомы.
- Сдвиговая включает вставку сломанного сегмента хромосомы в негомологичную хромосому.
- Реципрокная. Замена одного сегмента другим с целью образования двух транслированных хромосом.
При транслокации возникают сцепления, вызывающие новые фенотипы. Распространенными нарушениями, вызванными транслокационной мутацией у людей, являются: синдром Дауна, бесплодие и рак, а также XX мужской синдром.
Синдром Клайнфельтера (XX мужской) представляет собой редкую, плохо охарактеризованную форму мужского гипогонадизма. Обычно у ребенка женского пола 2 Х-хромосомы (ХХ), а у мужского пола — ХY.
Но при синдроме Клайнфельтера мальчик рождается с дополнительной копией Х-хромосомы (XXY),но люди с этим заболеванием имеют мужские наружные половые органы и внешне не отличаются от мужчин. У большинства сперматозоиды вырабатываются в небольшом количестве или их вообще нет.
Видимые признаки обычно включают невысокий рост, маленькие яички. Гормональное лечение помогает предотвратить увеличение груди (гинекомастию). Взрослые с этим заболеванием обычно бесплодны.
Хромосомные аберрации могут причинить много вреда. Потенциальные последствия могут быть как минимальные, так и тяжелые.
Так, анеуплоидия аутосомных хромосом обычно приводит к летальности, а та же самая анеуплоидия, только половых хромосом, является причиной половины выкидышей. Последствия структурных изменений хромосом и их тяжесть зависят от типа изменения, количества затронутых генов, способов мутации.
Видео о хромосомных мутациях
Механизм развития, причины и проявления синдрома Клайнфельтера: