Гетерозиготная мутация. Что это такое, что значит при беременности, как лечить

Гетерозиготная мутация может трактоваться, как дефицит фактора X (FX). Это заболевание является редким аутосомно-рецессивным нарушением свертываемости крови.

Большинство пациентов несут миссенс-мутацию в F10, а пациенты с нарушениями свертываемости крови являются либо гомозиготными, либо составными гетерозиготами по F10.

Активность FX должна быть оценена до назначения DOAC. Также может возникнуть неожиданное нарушение гемостаза, особенно при использовании прямого перорального антикоагулянтного (DOAC) – направленного фактора Ха для тромботических заболеваний.

Виды

Каждая из клеток содержит длинные участки ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота). Это наследственный материал, который человек получает от каждого из родителей. ДНК состоит из ряда отдельных компонентов, называемых нуклеотидами.

В ДНК существует 4 различных типа нуклеотидов:

• аденин (A);
• гуанин (G);
• цитозин (C);
• тимин (T).

Внутри клетки обычно находятся хромосомы (в 23 разных парах). Гены – это очень специфичные сегменты ДНК с четко определенной целью. Эти сегменты используются другими механизмами внутри клетки для производства специфических белков.

Они же являются строительными блоками, используемыми во многих критических ролях внутри организма, включая структурную поддержку, передачу сигналов клетками, облегчение химических реакций и транспорт. Клетка производит белок (из своих строительных блоков, аминокислот), читая последовательность нуклеотидов, найденных в ДНК.

Клетка использует своего рода систему трансляции для использования информации в ДНК для создания специфических белков с определенными структурами и функциями. Конкретные гены в организме выполняют разные роли.

Например, гемоглобин представляет собой сложную белковую молекулу, которая работает для переноса кислорода в крови. Несколько различных генов (найденных в ДНК) используются клеткой для создания определенных форм белка, необходимых для этой цели.

Человек наследует ДНК от своих родителей, но половина ДНК исходит от матери, а другая половина от отца. Для большинства генов ребёнок наследуете 1 копию от матери и одну от отца. Тем не менее, есть исключение, связанное с определенной парой хромосом, называемой половые хромосомы. Из-за того, как работают половые хромосомы, мужчины наследуют только 1 копию определенных генов.

Гетерозиготная мутация – это изменение кода человека, который ведёт к серьёзным генным осложнениям и последствиям.

Генетический код человека очень похож: более 99% нуклеотидов, которые являются частью генов, одинаковы для всех людей. Однако существуют некоторые вариации в последовательности нуклеотидов в конкретных генах. Например, 1 вариация может начинаться с последовательности A T TGCT, а другая – с A C TGCT. Эти разные виды генов называются аллелями.

Иногда эти изменения не имеют значения в конечном белке. В противном случае они могут вызвать небольшую разницу в соединении, которое заставляет его работать немного по-другому. Говорят, что человек гомозиготен по гену, если у него есть 2 идентичные копии гена.

Но это возможно, если это будут 2 копии версии гена, начинающейся с «A T TGCT»:

• Гетерозиготный означает, что у человека есть 2 разные версии гена.
• Гомозиготный выбор показывает, что человек наследует 1 и ту же версию гена от каждого родителя, поэтому у него есть два совпадающих гена.
• Гетерозиготный указывает на разные версии гена от каждого родителя. Они не совпадают.

Структурное изменение гена, которое может вызвать заболевание или врожденный дефект, называется мутацией. Гены наследуются парами, по 1 гену от каждого родителя для создания пары. Согласно классификации нарушений, выделяют следующие заболевания:

Муковисцидоз	Муковисцидоз возникает, когда оба гена в паре имеют мутацию. Человек с муковисцидозом наследует 1 ген CF от каждого родителя. Муковисцидоз – это генетическое заболевание, вызванное наследованием пары генов, которые мутировали или не работают должным образом.
Ген кистозного фиброза	Каждый человек наследует 2 копии гена CFTR (трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза). Однако некоторые из унаследованных копий являются мутациями. На сегодняшний день выявлено более 700 мутаций гена CFTR. Человек с CF наследует 2 мутированные копии гена CFTR. Эти мутации могут быть гомозиготными, одинаковыми или гетерозиготными, разными мутациями.
CFTR	Ген CFTR представляет собой белок, который функционирует, как хлоридный канал. Он помогает поддерживать правильный баланс соли и воды в клетке. Мутация в CFTR вызывает нарушение баланса соли и воды. Это вызывает обезвоживание выделений (толстая слизистая) и чрезмерную потерю соли в поту.
F508	Наиболее распространенной мутацией является дельта F508, на которую приходится примерно 70% всех мутаций. Гомозиготные люди по этой классификации имеют тенденцию страдать от недостаточности поджелудочной железы.
MTHFR	Эти мутации часто называют разновидностями «плавающих генов». Это означает, что часть ДНК гена, которая обычно отличается или варьируется от человека к человеку, может внезапно соединиться с парой хромосом.

Если в семье есть 1 гетерозиготный человек, то вероятность рождения здорового потомства выше.

Существует 2 варианта или формы мутаций, которые могут возникнуть в гене MTHFR:

• Приблизительно 30-40% людей могут обладать мутацией в положении гена C677T.
• Есть ограниченное исследование относительно этого варианта – он распространён относительно географического принципа повышения рождаемости. В паре хромосом могут присутствовать белки с идентичными копиями строений.

Галактозиалидоз является аутосомно-рецессивным лизосомальным накопительным заболеванием, вызванным комбинированным дефицитом лизосомальной β-галактозидазы и нейраминидазы из-за дефекта в защитном белке/катепсине А.

Пациенты с различными клиническими проявлениями классифицируются на 3 типа в зависимости от возраста начала: ранний инфантильный тип, поздний и ювенильный/взрослый тип.

Галактозиалидоз представляет собой аутосомно-рецессивное расстройство хранения лизосом (ЛСД), вызванное первичным дефектом защитного белка/катепсина A (PPCA) или вторичным дефектом компонентов лизосомального мультиферментного комплекса (LMC), который включает две гликозидазы, β-галактозидазу (β-Gal) и нейраминидазу-1 (NEU1).

PPCA также обозначается, как катепсин A (CTSA), и является одним из ферментов типа серинкарбоксипептидазы, который защищает и стабилизирует LMC от лизосомальной деградации. Большинство случаев GS относится к ювенильному типу.

У пациентов с типом GS имеются широкие клинические симптомы:

• грубая фация;
• изменения позвонков;
• вишнево-красные пятна;
• неврологические осложнения, такие как миоклонус, мозжечковая атаксия, эпилепсия и когнитивные нарушения.

В целом, гепатоспленомегалия и ангиокератома, типичные проявления при GS, часто отсутствуют в случаях взрослого типа.

Также выделяют заболевание «полиморфизм».

В научной среде его принято именовать, как синдром Лейдена:

• Фактор V Лейден (FAK-tur Five LIDE-n) является мутацией одного из факторов свертывания крови. Она может увеличить шансы на развитие аномальных сгустков крови, чаще всего в ногах или легких.
• У большинства людей с фактором V Лейдена никогда не развиваются аномальные сгустки. Женщины, которые несут в себе лейденскую мутацию фактора V, могут иметь повышенную тенденцию к развитию тромбов во время беременности или при приеме гормона эстрогена.

  

Если доминантный ген вызывает заболевание, гетерозигота может проявить его. Если рецессивный ген вызывает заболевание, гетерозигота может подавлять риск развития болезни.

Стадии и степени

Гетерозиготная мутация – это аутоиммунное заболевание, которое может передаваться от 1 или обоих родителей.

В частности, муковисцидоз может развиваться по-разному, и выделяют основные ступени:

• Поврежденные дыхательные пути (бронхоэктазия). Муковисцидоз является одной из основных причин бронхоэктазов, хронического заболевания легких с аномальным расширением и рубцеванием дыхательных путей (бронхов). Это затрудняет поступление воздуха в легкие и из него и удаление слизи из бронхов.Хронические инфекции. Густая слизь в легких и пазухах обеспечивает идеальную почву для размножения бактерий и грибков.
• Люди с муковисцидозом могут часто иметь синусовые инфекции, бронхит или пневмонию. Распространено заражение бактериями, которые устойчивы к антибиотикам и трудно поддаются лечению.
• Разрастания в носу (полипы носа). Поскольку слизистая оболочка внутри носа воспалена, могут развиться мягкие мясистые образования (полипы).
• Выкашливание крови (кровохарканье). Бронхоэктазия может возникнуть рядом с кровеносными сосудами в легких. Сочетание повреждения дыхательных путей и инфекции может привести к кашлю с кровью.
• Пневмоторакс. В этом состоянии воздух просачивается в пространство, которое отделяет легкие от стенки грудной клетки, и часть или все легкие разрушаются. Это чаще встречается у взрослых с муковисцидозом. Пневмоторакс может вызвать внезапную боль в груди и одышку.

  

Феномен MTHFR также имеет ряд сопутствующих факторов, которые приводят к развитию заболевания. Для диагностики заболевания нужно пройти 16 тестов и исследований, которые помогут установить причину развития болезни. Стадии на этапе разрушения белка ДНК не выявлены. Болезнь развивается мгновенно, и может быть диагностирована только в утробе матери.

Дельта F508 считается генетической патологией, которая может развиваться поэтапно:

• Желудочно – кишечные проявления могут быть разделены на 2 группы: те, где патобиология непосредственно связана с основным дефектом CF, и те, которые возникают в качестве вторичного осложнения заболевания.
• Белок высоко экспрессируется в панкреатическом протоковом эпителии и позволяет анионам и жидкости проникать в просвет протоков. Хлорид люмина обменивается на бикарбонат. Конечным результатом является увеличение объема щелочной жидкости, что позволяет высококонцентрированным белкам, выделяемым ацинарными клетками, оставаться в растворимом состоянии.
• Отсутствие или снижение функции канала CFTR ухудшает поступление хлорида и бикарбоната в протоки, что приводит к уменьшению объема более кислой жидкости. Кислая среда в ацинарном просвете также приводит к нарушению обратного захвата GP2, белка, связанного с гранулами зимогена.

Заболевание поддаётся лечению, если оно диагностировано в раннем детстве или перинатальном периоде.

Болезнь Хантингтон развивается по 5 стадиям:

1. Ранняя стадия начинается в начале заболевания и длится примерно 8 лет. На ранней стадии у пациента уже может быть диагностирована болезнь Хантингтона, но он полностью функционирует дома и на работе. Нарушения моторных симптомов практически отсутствуют, но могут наблюдаться умеренные когнитивные симптомы и психические изменения.
2. Ранняя промежуточная стадия Хантингтона может длиться от 3 до 13 лет от начала заболевания. Человек все еще способен работать умственно или физически, но с меньшей нагрузкой. В основном он способен выполнять повседневные дела, несмотря на некоторые трудности, и обычно требует лишь незначительной помощи в повседневных функциях.
3. Поздняя промежуточная стадия длится от 5 до 16 лет от начала заболевания. На этом этапе пациент больше не может выполнять работу или домашние обязанности. Ему потребуется значительная помощь в повседневных финансовых делах, выполнении домашних обязанностей и повседневной жизни. Способность мыслить также может быть нарушена. Психиатрические и поведенческие симптомы, включая раздражительность, беспокойство и импульсивность, могут стать более очевидными. В целом, когнитивные, психиатрические и моторные особенности ухудшаются на этой стадии.
4. Ранняя продвинутая стадия длится от 9 до 21 года от начала заболевания. Пациент не является независимым на этом этапе, но все же может проживать отдельно от взрослых, вести самостоятельную жизнь. Он будет понимать, что от него требуют, но путей достижений он самостоятельно составить не сможет.
5. Продвинутый этап длится от 11 до 26 лет от начала заболевания. Пациенты с болезнью Хантингтона на продвинутой стадии нуждаются в полной поддержке в повседневной деятельности от профессионального ухода. На этом этапе увеличивается паркинсонизм, который включает в себя такие симптомы, как медлительность, скованность, скрежетание зубами и ненормальные положения конечностей. Способность ходить и поддерживать вертикальную позу также ухудшается, и количество случаев падений увеличивается. Способность глотать также может ухудшиться.

Пациенты с болезнью Хантингтона обычно умирают через 15-20 лет после появления первых симптомов. Причиной смерти обычно является осложнение Хантингтона, как пневмония, сердечная недостаточность или инфекция.

Симптомы

Семейная гиперхолестеринемия (FH) является аутосомно-доминантным заболеванием, которое вызывает серьезные повышения общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности.

Ксантомы обычно отмечаются на ахилловых сухожилиях и фалангальных кист рук пациентов с нелеченной СГ. Если у обоих родителей есть FH, и ребёнок наследует этот ген от каждого из них, у него будет гомозиготный FH.

Гомозиготная ФГ очень редка. Приблизительно 1 из миллиона человек в мире имеет гомозиготную СГ. Она характеризуется чрезвычайно высоким уровнем холестерина ЛПНП, и симптомы можно увидеть в ещё детстве. Люди с гомозиготной СГ могут страдать от сердечных приступов еще до подросткового возраста. Многие люди с гетерозиготной СГ не имеют других симптомов.

Гетерозиготные мутации отражаются на образе жизни, и являются первой линией лечения; однако для людей с СГ эти изменения редко адекватно понижают уровни ЛПНП.

Причины появления

Нарушения, связанные с митохондриальной ДНК, могут появиться в любом возрасте. У них широкий спектр симптомов и признаков.

Эти расстройства могут вызвать:

• слепоту;
• отставание в развитии;
• желудочно-кишечные проблемы;
• потерю слуха;
• проблемы с сердечным ритмом;
• метаболические нарушения;
• невысокий рост.

Некоторые другие нарушения не включают мутации в митохондриальной ДНК. Эти расстройства чаще всего являются дефектами одного гена.

Хромосомные расстройства включают в себя:

• синдром микроделеции;
• синдром Дауна;
• синдром Клайнфелтера;
• синдром Тернера.

При этом причинами могут стать взаимодействия нескольких генов и факторов окружающей среды (например, болезни у матери). Также частыми причинами гетерозиготных аномалий становятся митохондриальные ДНК-связанные заболевания.

Он представляет собой небольшие структуры, обнаруживаемые в большинстве клеток организма, которые отвечают за выработку энергии внутри клеток. Митохондрии содержат свою собственную ДНК.

Диагностика

Гетерозиготная мутация – это нарушение структуры белковых соединений, которые выражаются в виде симптомов и признаков. Они могут быть заметны, а также диагностированы при подозрении на плохую наследственность.

Ребёнок после рождения может наследовать плохую генетику, и лечение будет подобрано только терапевтическое. Если есть возможность установить риск патологии в утробном периоде, врач-генетик анализирует данные исследований.

Мутации и полиморфизмы позволяют оценить величину риска для плода. Проводится лабораторное исследование крови отца и матери во время планирования беременности или только матери после зачатия. Обследование предполагает сдачу крови на маркеры в любом клиническом центре. Стоимость исследования может достигать 40 000 руб.

Также некоторые государственные центры могут предложить пройти генеалогические исследования, генетико-молекулярные и биохимические (забор крови). Цитогенетический метод исследования, как и дерматоглифика, проводятся исключительно на пациентах, которые уже страдают от осложнений наследственного характера.

Когда необходимо обратиться к врачу

Обращаться к генетику нужно до зачатия ребёнка, чтобы выявить риск развития заболеваний. Если его нет, последующее обращение возможно лишь при беременности. Это тот случай, когда родители находятся в группе риска. Стоит помнить, что гомозиготные и гетерозиготные люди могут зачать противоположный тип человека, в структуре ДНК которого всё равно будут неповторяющиеся гены.

Расстройство одного гена (также называемое менделевским расстройством) вызвано дефектом одного конкретного гена. Одиночные генные дефекты редки.

Существует 6 основных моделей наследования одного гена:

• Аутосомно-доминантный;
• Аутосомно-рецессивный;
• Х-сцепленная доминанта;
• Х-сцепленный рецессивный;
• Y-сцепленное наследование;
• Материнское (митохондриальное) наследование.

Наблюдаемый эффект гена (появление расстройства) называется фенотипом.

При аутосомно-доминантном наследовании отклонения обычно появляются в каждом поколении. Каждый раз, когда у больного родителя, будь то мужчина или женщина, есть ребенок, у этого ребенка есть 50% вероятности унаследовать болезнь.

Профилактика

Люди с одной копией гена рецессивного заболевания называются носителями. У них обычно нет симптомов заболевания. Но ген часто можно обнаружить с помощью чувствительных лабораторных исследований.

При аутосомно-рецессивном наследовании родители больного человека могут не проявлять болезнь (они являются носителями). В среднем вероятность того, что родители-носители могут иметь детей, у которых развивается заболевание, составляет 25% при каждой беременности.

Дети мужского и женского пола в равной степени могут быть затронуты. Чтобы у ребенка были симптомы аутосомно-рецессивного расстройства, ребенок должен получать аномальный ген от обоих родителей.

Поскольку большинство рецессивных расстройств встречаются редко, ребенок подвергается повышенному риску рецессивного заболевания, если родители связаны между собой. Родственные люди, более вероятно, унаследовали тот же редкий ген от общего предка.

При рецессивном наследовании, связанном с Х, вероятность заболевания значительно выше у мужчин, чем у женщин. Поскольку ненормальный ген переносится по Х (женской) хромосоме, мужчины не передают его своим сыновьям (которые получат Y-хромосому от своих отцов).

Тем не менее, они передают его своим дочерям. У женщин присутствие одной нормальной Х-хромосомы маскирует действие Х-хромосомы с аномальным геном. Таким образом, почти все дочери пострадавшего мужчины кажутся нормальными, но все они являются носителями аномального гена. Каждый раз, когда эти дочери рожают сыновей, существует 50% вероятность того, что сын получит аномальный ген.

При Х-сцепленном доминантном наследовании аномальный ген появляется у женщин, даже если присутствует также нормальная Х-хромосома. Поскольку мужчины передают Y-хромосому своим сыновьям, затронутые мужчины не затронут сыновей. Однако пострадают все их дочери. У сыновей или дочерей пострадавших женщин будет 50% вероятности заболеть.

Поэтому родители – единственные связующие звенья, которые могут заранее предотвратить развитие заболеваний. В качестве профилактики нужно учитывать особенности взрослого организма, который также может подвергаться мутации генефона.

Методы лечения

Гетерозиготная мутация – это сложное наследственное патологичесое состояние, которое практически не поддаётся лечению, особенно если речь идёт о наследственных аномалиях.

Также существует несколько эффективных способов лечения СГ, в том числе: статины, секвестранты желчных кислот, эзетимиб, фибраты и никотиновая кислота (ниацин). Новый класс этих препаратов под названием ингибиторы PCSK9 в настоящее время проходит клинические испытания.

Лекарственные препараты

Для лечения муковисцидоза может назначаться патогенетическая терапия. Ивакафтор помогает стабилизировать состояние открытых каналов при помощи терапии в гене CFTR.

Лёгочную недостаточность можно излечить при помощи трансплантации. Гетерозиготная форма СГХС поддаётся профилактическому снижению липопротеинов, которые назначаются в размере 2,5 ммоль/л. При рецидиве вводится повторная инъекция на 1,8 ммоль/л.

Дозы статинов нельзя применять совместно с ингибирующими препаратами. Последние предназначены для лечения аутоиммунных заболеваний генетического спектра. PSCK9 формула создана для пациентов с гетерозиготной СГХС.

Пациенту может быть назначен курс:

• 62% статинов в виде эволокумаб – 140 мг 1-2 раза в неделю;
• 420 мг при рецидиве заболевания – 1 раз в месяц;
• третья часть лекарств – плацебо по 1 разу в неделю;
• последний курс составляет 1 раз в месяц компоненты 2-3 курса.

Эзетемиб может быть назначен в размере 1,8 ммоль/л в течение 12 недель. Совместно с ним вводится в рацион приёма эволумабол на 1 месяц.

Народные методы

Пока не существует народной терапии, которая смогла бы предотвратить или вылечить человека с наследственно-генетическим заболеванием. В профилактических целях можно лишь снизить вред окружающих факторов, которые способствуют развитию болезней.

Прочие методы

Хирургическое вмешательство показано только при наступлении осложнений после выявления генетических и наследственных заболеваний.

Возможные осложнения

Сложные генетические нарушения в гетерозиготной форме всегда сопровождаются кровотечениями. В детском возрасте могут встречаться внутренние кровотечения при ангидрозе – любые боли ребёнком не ощущаются.

Это может привести к несвоевременной диагностике серьёзных травм. Гетерозиготный фенотип характеризуется хромосомным разрушением лимфоцитов. Если не проводить терапию, ребёнок или взрослый могут заболеть раком.

Гетерозиготная мутация считается патологической нормой в том случае, когда в генетике нет опасных видов заболеваний. Чтобы родить здорового ребёнка, нужно пройти обследования – мужчина чаще всего передаёт дочери негативные хромосомы, а сыну – плохие клетки «умственного» развития.

Мать способна сделать сына носителем заболевания и «переносчиком» при рождении у него дочери. Для девочек матерей с мутацией в генах есть угроза развития рака молочных желёз и яичников.

Видео о гетерозиготной мутации

Про анализ крови на генетические мутации:

https://www.youtube.com/watch?v=b5g_n84PliE