М-холиномиметики. Механизм действия, что это такое, показания к применению, препараты

Соединения третичного и четвертичного азота, причисляемые к фармакологической категории М-холиномиметиков, блокируют естественные функции нейромедиатора парасимпатических волокон ацетилхолина. Механизм действия подобных препаратов носит обратимый или необратимый характер.

Что такое холиномиметики, классификация

Такие вещества воспроизводят парасимпатическую пульсацию, иннервируют потожировые, слюнные и слезные железы, избирательно возбуждают мускариновые рецепторы нейронов и тканей органов. Холиномиметики угнетают либо активизируют холинергические нервы.

Их воздействие зависит от типа препарата и фармакологических характеристик основного действующего вещества. Холиновые рецепторы, служащие объектом влияния таких лекарственных средств, представляют собой генетически детерминированные липо- или гликопротеидые белковые молекулы.

Они постоянно распадаются и вновь синтезируются. Срок биологического существования холинорецепторов составляет около 7 дней. Такие физиологические элементы подразделяются на мускариновые и никотоновые с несколькими подтипами.

М-холиномиметики механизм действия имеют, направленный на угнетение либо возбуждение мускариновых рецепторов. В физиологической реакции повышения их активности задействованы внутриклеточные нуклеотиды группы циклических гуанозинмонофосфатов, ионы кальция, натрия и калия.

С этим физиологическим процессом связаны классификация и принцип действия антихолинергических лекарств. Такие рецепторы локализованы во всех органах и функциональных системах.

Поэтому холиномиметики получили широкое распространение в клинической практике и различных разделах медицины. Нейромедиатор вызывает парасимпатическую иннервацию.

Его ингибирование или наоборот повышение активности приводит к различным физиологическим эффектам. Взаимодействие препарата с М₁-холинорецепторами центрального отдела нервной системы вызывает их резкое возбуждение.

Влияние на аналогичные элементы интрамуральных (внутристеночных) парасимпатических сплетений пищеварительной системы усиливает секреторные способности желез ЖКТ.

Н-холиномиметики воздействуют на никотиновые рецепторы. Большинство веществ этой фармакологической категории – природные алкалоиды или их лабораторно синтезированные аналоги, которые не представляют существенной терапевтической ценности и серьезного научного интереса.

Наиболее активно из никотиновых холиномиметиков используются лобелин и цитизин – дыхательные аналептики, применяемые в пульмонологической практике и входящие в состав препаратов для отвыкания от курения.

Еще одну классификационную категорию составляют вещества комбинированного действия. Никотин-мускариновые холиномиметики взаимодействуют с рецепторами обоих типов.

В клинической практике их используют ограниченно из-за слишком резкого и непродолжительного влияния. При приеме внутрь такие лекарства малоэффективны, поскольку быстро гидролизуются.

Типичное действующее вещество препаратов этой фармакологической группы – ацетилхолин или его синтетический аналог карбохолин. Последний в модифицированном виде используется в медикаментах, предназначенных для офтальмологической диагностики.

Он применяется в комплексном лечении:

• глаукомы;
• атонии мочевого пузыря и кишечника;
• пароксизмальной тахикардии;
• начальной фазы гипертонической болезни;
• облитерирующего эндартериита;

В акушерстве Н-, М-холиномиметики используют для стимуляции родовой деятельности. Ацетилхолин в форме гидрохлорида применяют в экспериментальной физиологии и фармакологии.

По химическому строению холиномиметические вещества подразделяются на третичные и четвертичные аммониевые соединения. Последние плохо преодолевают гематоэнцефалический барьер из-за малой липофильной активности.

Они оказывают селективное воздействие на периферические холинорецепторы. Вещества из классификационной группы третичных аминов наоборот обладают повышенной липофильной активностью и легко проникают в структуру ЦНС.

Они оказывают стимулирующее воздействие на периферические и эндогенные нейроны. Этими свойствами определяются сферы клинического, диагностического и экспериментального применения холиномиметиков.

Механизм действия

https://www.youtube.com/watch?v=PTTGDOE200k

Принцип физиологического влияния таких веществ обусловлен способностью имитировать парасимпатическую пульсацию, селективно возбуждать рецепторы нейронов эффекторных органов.

Аммониевые соединения третичного и четвертичного типа иннервируют ткани:

• сердечного аппарата;
• зрительных органов;
• гладкой мускулатуры ЖКТ;
• стенок бронхиальной полости;
• экскреторных желез.

М-холиномиметики механизм действия имеют периферический либо централизованный. Фармакологическими свойствами они напоминают антихолиэстеразные препараты, пролонгирующие эффект эндогенного нейромедиатора.

Аммониевые соединения оказывают непосредственное влияние на холиновые рецепторы, что приводит к усилению эфферентного воздействия в вегетативном отделе нервной системы на:

• органы брюшной полости;
• секреторные железы;
• сенсорный аппарат;
• мочевыделительные пути;
• респираторные каналы;
• кожные покровы;
• слизистую оболочку.

Принцип биохимического влияния таких фармакологически активных соединений зависит от их типа и зоны расположения целевых рецепторов.

Лечебно-диагностические эффекты, достигаемые применением М-холиномиметиков:

Локализация целевых рецепторов	Стимулирующее воздействие	Угнетающе-ингибирующее влияние
Зрительный аппарат	Сужение зрачка, отток внутриглазного секрета, гипотензия, выпячивание хрусталика.	Мидриаз, повышение давления.
Бронхиальное древо	Сужение полости, вызов спазматического состояния.	Расслабление стенок, бронходилатация.
Пищеварительная система	Повышение тонуса, усиление секреторных функций желез, улучшение перистальтики.	Атония, подавление функциональности железистых элементов.
Сердечно-сосудистый механизм	Брадикардия, увеличение числа сокращений сердечной мышцы и повышение проводимости нервных импульсов.	Тахикардия, снижение импульсной проводимости.
Матка и мочевой пузырь	Гипертонус	Снижение тонуса
Обмен веществ	Повышение гликогенолиза и липолиза, увеличение потребления кислорода.	Замедление катаболических процессов.

Активация действующим веществом препарата М₂-холинорецепторов сердца приводит к уменьшению частоты сокращений миокарда. Самые многочисленные эффекты подобных медикаментов обусловлены возбуждением гладкомышечных волокон и экзокринных желез.

М-холиномиметики обратимого действия

Механизм биохимического влияния медикаментов этой категории базируется на ингибировании ацетилхолиэстеразы – особого гидролитического фермента, содержащегося в синапсах. Он принимает активное участие в реакциях нейромедиаторной катализации.

Ингибирование фермента сопровождается кумулятивным накоплением ацетилхолина в зонах расположения синапсов. Под воздействием М-холиномиметиков обратного действия ускоряется процесс распада целевого биохимического соединения, проявляющийся в течение непродолжительного времени.

Их фармакологический механизм реализован посредством эндогенного (собственного) аммониевого вещества. Действие таких препаратов длится 2-10 ч. К ним причисляются физостигмин, прозерин, галантамин.

Условно необратимые М-холиномиметики

В эту фармакологическую категорию входит лишь одно химическое соединение и его модифицированные производные – фосакол, представляющий собой органический эфир фосфорной кислоты.

Это вещество с высочайшим уровнем токсичности. Поэтому оно применяется ограничено только в офтальмологии. Постепенно от него отказываются и в этой клинической сфере. Период физиологического влияния фосакола исчисляется неделями, а иногда и месяцами.

М-холиномиметики условно необратимого типа на основе фосфорорганических соединений мощно связываются с мускариновыми рецепторами. Механизм действия таких препаратов обусловлен нагнетанием эндогенного ацетилхолина в нервнопроводящие ткани и стойким ингибированием фермента АХЭ.

Показания к применению

Холиновые рецепторы имеют различную чувствительность к воздействию фармакологически активных соединений. Этим обусловлены показания к применению таких препаратов.

М-холиномиметики используют в:

• офтальмологии;
• кардиологии;
• общей и челюстно-лицевой хирургии;
• эндокринологии;
• стоматологии;
• акушерстве;
• гастроэнтерологии.

В терапевтических целях стимулирующие мускариновые холинорецепторы медикаменты назначают при атоническом состоянии мочевого пузыря, ассоциированном с нейрогенными нарушениями функции деуринации.

Такие препараты ограничено применяют в стоматологической практике. Пилокарпин вызывает усиление секреции слюнной жидкости. С помощью этого лекарства устраняют ксеростомию – патологическую сухость слизистой оболочки ротовой полости.

М-холиномиметики отличаются существенной токсичностью при системной резорбции. Поэтому они используются в малой дозировке. В челюстно-лицевой хирургии применяют антихолиэстеразные лекарственные средства обратимого действия.

Они блокируют фармакологическую активность конкурентных миорелаксантов антидеполяризирующего типа, которые непосредственно влияют на холинорецепторы концевых пластин скелетной мускулатуры.

В результате разрыва связи с ацетилхолином мышцы прекращают сократительную деятельность, что позволяет произвести необходимые хирургические манипуляции. Для устранения этого эффекта и ускорения постоперационной реабилитации используют Прозерин и другие стимуляторы мускариновых холинорецепторов.

Препараты атропиновой группы задействуют в амбулаторно-стоматологической практике для регулирования секреторной активности слюнных желез в фазе обострения хронического воспалительного процесса.

Такие М-холиномиметики назначают при вегетоневрозе, связанном с усилением саливации. Атропин обладает способностью снижать вагусное влияние на сердечную мышцу средств общей анестезии, устранять спазматическое состояние гладкой мускулатуры, уменьшать слезо- и слюноотделение.

В хирургической практике применяют преимущественно антихолиэстеразные средства, которые воздействуют на нейромедиаторные процессы в периферическом и вегетативном отделах нервной системы.

Офтальмологи назначают такие медикаменты для лечения хронической формы и острых приступов закрытоугольной глаукомы, проведения диагностических манипуляций, вызова паралича аккомодации. М-холиномиметики стабилизируют внутриглазное давление и регулируют работу слезных желез.

В акушерской практике препараты этой фармакологической категории используют для повышения маточного тонуса, при субинволюции репродуктивного органа, для быстрой остановки постродового кровотечения.

Антихолиэстеразные лекарства эффективны при устранении тромбоза центральной артерии сетчатки. Такие медикаменты используют в диагностике гастроэнтерологических заболеваний – рентгеноскопии пищевода, желудочной полости, 12-перстной кишки.

М-холиномиметики, механизм действия которых направлен на стимуляцию или наоборот угнетение мускариновых рецепторов, позволяют быстро вернуть зрачок в естественное состояние после инсталляции мидриатических растворов.

Побочные эффекты

Негативные воздействия лекарственных средств обусловлены не только химическими характеристиками и уровнем токсичности основного фармакологически активного компонента. Побочные эффекты способны провоцировать вспомогательные вещества препаратов.

Их перечень более разнообразен, чем список соединений холиномиметического действия. Поэтому у всех препаратов разный набор негативных проявлений.

Общие побочные эффекты для М-холиномиметиков местного применения по частоте возникновения распределяются следующим образом:

1. Мигрень – головные боли различной интенсивности и продолжительности.
2. Фолликулярный конъюнктивит – воспаление конъюнктивальной оболочки и лимфатических фолликул глазного органа.
3. Контактный дерматит кожного покрова век – аллергическая реакция на некоторые компоненты лекарственных средств.
4. Сильное сужение зрачкового элемента в течение длительного периода времени при использовании М-холиномиметиков условно необратимого действия.

При приеме внутрь наиболее часто отмечаются тошнотные и рвотные позывы, что связано с повышенной токсичностью М-холиномиметических препаратов. Реже регистрируются озноб и усиленное потоотделение.

Такие побочные эффекты объясняются стимулированием аммониевыми соединениями эндокринной системы. Иногда на фоне приема пероральных или инъекционных М-холиномиметиков отмечается учащение позывов к мочеиспусканию.

Ренорея, слезоточивость и усиленное слюноотделение связаны со способностью таких веществ повышать функциональную активность экзокринных желез. При офтальмологическом применении медикаментов этой фармакологической категории наблюдается временное расстройство зрения.

Из других побочных эффектов выделяются гиперемия, прилив жара к лицу, резкий скачок артериального давления. Респираторная система может отреагировать на введение антихолинэстеразных веществ бронхоспазмом, отеком легочных тканей, затрудненным дыханием.

Индуцированная миопия развивается через 15 мин. после местного применения препарата и достигает максимума спустя 1-1,5 ч.

В офтальмологической практике у некоторых пациентов фиксировались:

• ядерная катаракта – помутнение центральной части хрусталика;
• отечность роговичного эндотелия;
• атипичная дискообразная кератопатия, проявляющаяся повышенной светочувствительностью, ощущением инородного тела в глазнице, гиперемией, болевым синдромом.

Для пищеварительной системы характерны такие побочные эффекты, как боль в эпигастральной зоне, усиление кишечной перистальтики, нарушение стула.

Обзор М-холиномиметических препаратов

Категория таких лекарственных средств не слишком обширна. Из-за повышенной токсичности и сильного воздействия фосфорорганические соединения используются все реже. Ниже представлен перечень М-холиномиметиков, которые продолжают оставаться актуальными.

Атропин

Самый известный и активно используемый препарат, распространенный в офтальмологии, гастроэнтерологии, неврологии. Атропин – холинолитик, блокирующий мускариновые рецепторы. Выпускается в виде глазных капель и инъекционного раствора.

Основное действующее вещество – сульфат атропина, обладающий спазмолитическими и антихолинергическими свойствами.

Это природный алколоид, эффективно блокирующий мускариновые рецепторы:

• сердечной мышцы;
• гладкой мускулатуры ЖКТ;
• секреторных желез;
• оптической системы;
• мочевыделительного аппарата.

Атропин парализует аккомодацию – естественную способность глаза изменять фокусную дистанцию. Натуральный алкалоид применяют в кардиологии благодаря его свойствам подавлять тормозящее влияние блуждающего нерва. За счет этого повышается активность сердечной мышцы.

Показания к применению Атропина:

• язва желудка;
• перфорация кишечника;
• хронический гастрит;
• бронхиальная астма;
• спазмирование желчевыводящих протоков;
• гиперсаливация;
• болезнь Паркинсона;
• отравление солями тяжелых металлов;
• брадикардия;
• проведение стоматологического вмешательства;
• почечные колики;
• атриовентрикулярная блокада;
• ларингоспазм.

Препарат используют при выполнении рентгенологических исследований ЖКТ, для премедикации перед хирургическими операциями и в ходе офтальмологической диагностики. В столичных аптеках Атропин в форме 1% глазных капель стоит примерно 55 руб. за флакон объемом 5 мл.

Прозерин

Синтетический М-холиномиметик, восстанавливающий передачу нервно-мышечных импульсов, уменьшающий частоту сердечных сокращений, активизирующий секреторные функции желез. Производится в пероральных таблетках, в виде инъекционного раствора для подкожного, внутримышечного и внутривенного введения.

М-холиномиметики, механизм действия которых базируется на способности неостигмина метилсульфата вызывать паралич аккомодации, используются при проведении офтальмологических операций и диагностических исследований. К категории таких препаратов относится Прозерин. Медикамент отличается повышенной токсичностью и имеет большое количество противопоказаний.

Синтетический ингибитор холинэстеразы не применяется при:

• склонности пациента к эпилептическим припадкам;
• нарушениях сердечной деятельности – аритмии, бради- и стенокардии, ишемии;
• выраженном атеросклерозе;
• гиперкинезах;
• тиреотоксикозе;
• хроническом бронхите;
• острой фазе инфекционных заболеваний;
• злокачественных и доброкачественных новообразованиях предстательной железы;
• механической обструкции органов пищеварения;
• воспалениях мочевыводящих каналов;
• перитоните;

Расчет дозировки и само назначение Прозерина – исключительная врачебная компетенция. Антихолинергическое лекарство способно вызывать большое количество побочных эффектов. Ампульный медикамент с концентрацией действующего вещества 0,5% для внутримышечного введения стоит около 110 руб. за упаковку из 10 шт. по 1 мл.

Пилокарпин

Офтальмологический препарат прямого холиномиметического воздействия. Выпускается в форме 1% глазных капель в специальных дозирующих флаконах объемом 1, 2 и 5 мл. Лекарственное средство отличается выраженными миотическими и противоглаукомными свойствами.

Пилокарпин в форме гидрохлорида вызывает паралич цилиарной мышцы, оттягивает корень радужной оболочки, повышает проницаемость трабекулярного сегмента зрительного органа. Его применяют для быстрого снижения внутриглазного давления, улучшения оттока слезной жидкости.

Инсталляция 1% раствора эффективна при первичной глаукоме открытоугольного типа. Внутриглазное давление при курсовом приеме лекарственного средства снижается на 25% от первоначального показателя. Пилокарпин назначают при конъюнктивите, абсцессе роговичного элемента, пигментной дегенерации сетчатки.

Нельзя принимать препарат:

• пациентам с иритом и иридоциклитом;
• несовершеннолетним лицам;
• при почечной недостаточности;
• в период беременности и лактации.

Дозировку и кратность применения офтальмолог рассчитывает индивидуально. Антагонистами Пилокарпина считаются Атропин и другие ингибиторы мускариновых холинорецепторов.

Лекарство в аптеках стоит примерно 70 руб. за флакон объемом 1 мл. К категории М-холиномиметиков относится Ацеклидин – офтальмологический препарат, механизм действия которого обусловлен способностью основного активного компонента вызвать миотический эффект.

Видео о холиномиметиках

Базисная фармакология холиномиметиков:

https://www.youtube.com/watch?v=oYG1STqtulk